Un supervillano roba el PX-41, un suero mutante. La Liga Antivillanos trata de contratar a Gru (que ha dejado de ser un villano y tiene una vida tranquila cuidando a las niñas) para que investigue y descubra quien es el culpable, pero Gru se niega. El doctor Nefario (que echa de menos ser malo) deja a Gru, ya que le han hecho una oferta de trabajo. Finalmente, Gru acepta la oferta de la Liga Antivillanos y la agente Lucy Wilde se ofrece para ayudarle.                                                                                                                              

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